基于DNA甲基化状态，预测艾司西酞普兰针对国内患者的疗效 | 来点评
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本期《来点评》，我们邀请到了浙江省立同德医院 陈炯主任及天津市安定医院 张勇辉主任，针对一项探讨DNA甲基化状态预测艾司西酞普兰用于国内抑郁症患者疗效的研究进行点评。
相当一部分抑郁症患者对抗抑郁药治疗的反应欠佳，但迄今为止，预测抗抑郁药用于具体患者的疗效仍很有挑战性。有研究显示，5-HT受体1A和1B（HTR 1A/1B）基因参与了抑郁症的发病及抗抑郁药的起效，而遗传多态性和DNA甲基化在一定程度上介导了基因表达的差异。
近期，上海复旦大学等机构的学者发表了一项研究，旨在探讨HTR 1A/1B DNA甲基化和遗传多态性能否预测一线抗抑郁药艾司西酞普兰治疗的反应情况，以及DNA甲基化状态是否受药物治疗的影响。
本研究共纳入85名汉族抑郁症患者，在初始艾司西酞普兰单药（10-20mg/d）治疗8周后进行首次评估，采用17项汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）评估抗抑郁疗效，采用生活事件量表（LES）及儿童期创伤问卷（CTQ）用于评估既往生活应激事件；采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）或PCR测序技术研究6个单核苷酸多态性（HTR1A rs6294，rs116985176；HTR1B rs6296，rs6298，rs1228814，rs1778258）的基因多态性；针对6个HTR 1A和HTR 1B基因扩增区选择CpG岛，共纳入96个CpG位点，应用Illumina HiSeq平台评估上述CpG位点的DNA甲基化；采用回归分析来探讨DNA甲基化和单核苷酸多态性与抗抑郁药应答的关系。
主要结果显示：
1. 年龄、性别、环境及基因型对HTR 1A/1B甲基化水平的影响：年龄与HTR 1A/1B DNA甲基化增加显著相关（P＜0.01），而CTQ与2个CpG位点（分别位于HTR 1B_1扩增子和HTR 1B_3扩增子）呈负相关。性别、HTR 1A和HTR 1B基因型均不影响DNA甲基化状态。
2. HTR 1A和HTR 1B基因多态性对艾司西酞普兰治疗的应答无影响。
3. HTR 1A/1B甲基化对整体艾司西酞普兰治疗应答的预测：HTR 1A或HTR 1B甲基化水平与艾司西酞普兰治疗的应答无显著相关性，但仍识别了2个可预测抗抑郁药治疗应答的CpG位点（CpG 668，扩增子HTR1A_1，NC_000005.10，P=0.025；CpG 1401，扩增子HTR1B_4，NC_000006.12，P=0.033），提示CpG 668和CpG 1401位点处的DNA甲基化水平降低与艾司西酞普兰治疗应答受损有关。
图1 在缓解个体与未缓解个体中，HTR 1A CpG 668和HTR 1B CpG 1401位点的DNA甲基化状态不同，差异具有统计学意义
4. HTR 1A/1B的4个低甲基化CpG位点与近期高应激水平（以LES评估）的相互作用，可能导致艾司西酞普兰治疗的应答受损。
图2 DNA甲基化与LES的相互作用对艾司西酞普兰治疗应答的影响
5. 艾司西酞普兰治疗也可影响HTR 1A/1B DNA的甲基化状态。
图3 基线与治疗8周后，HTR 1A/1B启动子的DNA甲基化状态
总而言之，本研究结果表明，HTR 1A/AB DNA低甲基化及其与近期生活应激的相互作用，可能导致艾司西酞普兰治疗应答受损。同时，DNA甲基化也受到抗抑郁药治疗及环境的修饰。这项研究为表观和遗传多态性在抗抑郁药治疗应答中的作用提供了新的证据。
文献索引：Wang P, Lv Q, Mao Y, et al. HTR1A/1B DNA methylation may predict escitalopram treatment response in depressed Chinese Han patients [J].J Affect Disord. 2018 Mar 1;228:222-228.
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抑郁症是一种常见的精神障碍，其病因复杂，与遗传、生物化学、神经内分泌、神经免疫及心理社会因素等诸多因素有关。目前国内外对抑郁症的治疗首选抗抑郁药，但临床治疗效果不尽人意，有效率通常在50%-70%。近年来，对抑郁症的遗传多态性和表观遗传学方面的研究引起了广泛的关注。有研究表明，DNA甲基化是抑郁样行为的重要表观遗传机制；情感相关脑区内DNA甲基转移酶（DNMT）表达的改变，可通过调节相关靶基因的表达参与抑郁症的发病。
本研究皆在通过抑郁症患者的5-HT受体1A和1B（HTR1A/1B）DNA甲基化和遗传多态性的研究来预测患者对使用抗抑郁药（草酸艾司西酞普兰）治疗的应答，对85名汉族抑郁症患者的研究结果表明：HTR1A/1BDNA低甲基化及其与近期生活压力的相互作用，可能导致艾司西酞普兰治疗应答受损；同时，DNA甲基化也受到抗抑郁药治疗及环境的修饰。
本研究的意义在于不仅探索HTR1A/1B基因在抑郁症的发病机制的作用，而且揭示了抗抑郁药物（艾司西酞普兰）治疗应答不佳的机制，可能为临床医师准确的诊断和能够更有效、更精准的掌握不同的患者的个体化治疗提供了依据。
神经生化假说是抑郁症病因及发病机制之一，抑郁症的发病涉及中枢神经中多种神经递质的变化，其中突触间隙单胺类神经递质的缺乏或功能不足是诱发抑郁症的重要因素，单胺类神经递质主要有5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE），增加脑内单胺类神经递质水平，可以改善抑郁症状，抗抑郁药物主要基于单胺假说开发的。抗抑郁药5-羟色胺重吸收抑制剂（SSRIs）的作用机制是增加中枢神经元突触间隙的5-HT水平。DNA甲基化主要发生富含CpG双核苷酸的DNA片段即CpG岛，通过DNMT修饰调控。DNA甲基化在基因表达过程中相对稳定遗传，但生活事件、长期压力、早年创伤、药物干预等具有逆转环境因素所有到表观遗传改变的潜能。因此，本研究中5-HT受体1A和1B（HTR1A/1B）DNA甲基化水平降低可能与艾司西酞普兰治疗应答受损有关的潜在机制：
（1）HTR1A/1B变异,改变HTR1A/1B表达则影响抗抑郁药物治疗的应答；
（2）高压力、生活事件及早年创伤等因素，引起基因启动子区DNA甲基化降低，导致抗抑郁药治疗的受损；
（3）DNA甲基化受到抗抑郁药治疗及环境的修饰。
从本研究结果可推测，HTR1A/1B DNA甲基化将来可能作为预测我国汉族人群使用艾司西酞普兰临床转归的指标，目前85例研究样本数远不够，仍需要进一步扩充样本，为表观和遗传多态性在抗抑郁药治疗应答中的作用提供更有力的证据。目前临床上使用抗抑郁药（草酸艾司西酞普兰）治疗抑郁症疗效的简便经济的预测指标是：抗抑郁药（草酸艾司西酞普兰）治疗2周评估抑郁症状的改善程度，这也反映了抗抑郁药（草酸艾司西酞普兰）的治疗应答，如果汉密尔顿抑郁量表减分率≥20%，预示预后良好。
精准医学是目前医学的新兴领域和发展方向，通过应用现代遗传技术、分子影像技术、生物信息技术，结合患者生活环境和临床数据，实现精准的疾病分类及诊断，制定具有个性化的疾病预防和治疗方案。由于精神医学的病因、病理机制、疗效机制等重要基础性领域仍缺乏透彻而全面的研究结果，精准医学在精神医学中的应用仍任重而道远。
抑郁症已经成为精神科疾病中对人类健康影响最大的疾病，在人类全部疾病中，抑郁症对人类健康的影响也「名列前茅」。药物治疗作为抑郁症治疗的主要手段，仍存在诸多不足，疗效或副反应不能令人满意。本研究通过对5-HT受体1A和1B（HTR 1A/1B）基因测序的方法，解释了我国汉族部分人群抑郁症发病机制和艾司西酞普兰治疗应答不佳的机制，为精神医学的精准治疗做出了一定贡献。
目前认为，抑郁症是患者中枢神经5-HT功能下降所致，抗抑郁药物以增加中枢神经元突出间隙5-HT为主要作用机制。5-HT受体1A和1B（HTR 1A/1B）DNA甲基化水平降低可能与艾司西酞普兰治疗应答受损有关的潜在机制可能是，缺陷基因导致相应受体功能下降：
1. 受体与艾司西酞普兰结合力异常，导致药物疗效应答不佳；
2. 受体与5-HT结合力异常，导致5-HT反馈调节机制异常，致药物疗效不佳；
3. 受体的第二信使调节功能异常，导致中枢神经元细胞内调节异常致药物疗效不佳。
上述假设和其他可能的机制仍有待于进一步研究。
本研究具有一定临床实用性。如果相应的基因检测能使患者取得更高的治疗经济性，则具有广泛的推广价值。
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